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Science:首次证明mtDNA转录-复制的分子开关

作者:康博医疗 来源:www.yiliaoqixie88.com 发表时间:2015-2-7 浏览:次  百度一下

人类基因组的大部分位于细胞核内。然而,有一小部分但是很重要的DNA位于线粒体内。过去的几年里,这种线粒体DNA(mtDNA)因其可追踪祖先、线粒体疾病和三亲试管婴儿而备受关注。线粒体DNA的独特性质意味着,它有不同的调节机制。最近,由美国罗文大学Dmitry Temiakov进行的一项新研究首次提供证据表明,mtDNA转录和复制是由一个分子开关所调控,从而为胚胎发育和精子发生这样的发育过程提供了深刻的见解。相关研究结果发表在最近的《Science》杂志。

线粒体DNA,不同于核DNA,在同一地点进行转录和复制。用来读取线粒体RNA(mtRNA)链的转录蛋白,是由mtDNA制成,不同于复制过程中所用的转录蛋白,但是发生在相同的时间和空间,这可能会导致基因表达过程中的冲突以及随后的问题。Temiakov的研究小组想知道, TEFM——一个线粒体转录延伸因子,已被证明可逐步增强无启动子DNA的转录活性——是否也在线粒体转录和复制中发挥作用。

线粒体转录发生在两个位置,轻链启动子和重链启动子。之前的研究已经表明,在轻链启动子之前大约120个碱基对,转录提早终止,在大多数脊椎动物mtDNA的一个区域,称为CSBII,或保守序列块II。与新生RNA和DNA非模板链一起形成一种混合复合体。

这种复合体在重链复制引物的原点附近形成,将复制重链上三分之二的mtDNA。它可在轻链原点附近停止。单个轻链形成一种发夹结构,被线粒体RNA聚合酶识别为开始复制轻链的信号。

Temiakov的研究小组指出,当存在TEFM时,线粒体DNA聚合酶不会在CSBII停止,如同它通常在人类mtDNA转录中所做的,但是会继续转录通过CSBII部分。因为TEFM可阻止转录终止,它也可以防止用于复制的mtDNA聚合酶引物的合成。这一发现提供了TEFM调节人线粒体DNA复制和转录的几个线索之一。

虽然进行了这项研究,但是该研究小组无意中发现,因为他们的参考基因组在CSBII区罕有多态性,他们观察到的转录终止机制的功效有所降低。他们认为,多态性会破坏G-四链体的形成,这种G-四链体参与了CSBII机制。

对“G-四链体如何参与TEFM机制”的进一步研究表明,TEFM与新生RNA转录本的特定部分相互作用。Temiakov研究小组认为,TEFM可干扰G-四链体的形成,从而导致不能形成发夹结构。反过来,这不会给mtRNA聚合酶发出开始复制的信号。

进一步的研究表明,TEFM可影响mtRNA聚合酶能产生多长的转录本。没有TEFM,就会形成较短的转录本,在CSBII区域终止。TEFM可增加mtRNA聚合酶的持续合成能力。

Temiakov认为,TEFM作为一个开关,可以“打开”转录,从而使其更有效,或者它“打开”复制。这项研究表明,在人类线粒体基因组中,复制和转录很可能是互相排斥的过程,从而阻碍了“转录和复制过程将发生冲突”这种可能性的发生。此外,该开关可能是发育过程的一个重要因素,在这个过程中mtDNA转录发生,但不会复制。

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